ในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 1967 หลี่เริ่มทำงานวิจัยหลังปริญญาเอกกับดัดลีย์ อาร์. เฮิร์ชบาคที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ดเพื่อศึกษาปฏิกิริยาระหว่างอะตอมไฮโดรเจนและโมเลกุลคู่ของโลหะแอลคาไล และการสร้างเครื่องยิงลำโมเลกุลตัดกันเพื่อศึกษาจลนศาสตร์ หลังจบโครงการวิจัยหลังปริญญาเอกกับเฮิร์ชบาค หลี่ได้ย้ายไปประจำมหาวิทยาลัยชิคาโกในเดือนตุลาคม ค.ศ. 1968 และได้เลื่อนชั้นขึ้นเป็นศาสตราจารย์ในเดือนมกราคม ค.ศ. 1973[7] ต่อมาใน ค.ศ. 1974 เขาได้ย้ายกลับไปยังมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เบิร์กลีย์เพื่อไปเป็นศาสตราจารย์สาขาเคมีและดำรงตำแหน่ง principal investigator ประจำห้องปฏิบัติการแห่งชาติลอว์เรนซ์ เบิร์กลีย์ควบอีกหนึ่งตำแหน่ง โดยในปีเดียวกันนั้นเองหลี่ได้รับสัญชาติอเมริกัน นอกจากนี้หลี่ยังได้รับเกียรติเป็นศาสตราจารย์เกียรติคุณในกลุ่มมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียด้วย[8]

งานวิจัยของศาสตราจารย์หลี่มุ่งความสนใจไปที่ความสามารถในการควบคุมพลังงานของสารที่เข้าทำปฏิกิริยา การสร้างความเข้าใจเกี่ยวกับผลของทิศทางการเรียงตัวของโมเลกุลต่อการเกิดปฏิกิริยาเคมี และการศึกษาอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับจลนศาสตร์เคมี โดยใช้เทคนิคการยิงลำโมเลกุลตัดกันที่หลี่และเฮิร์ชบาคร่วมกันพัฒนา เทคนิคดังกล่าวทำให้หลี่และคณะนักวิจัยสามารถเก็บข้อมูลเกี่ยวกับพลังงานจลน์ของโมเลกุลที่เกี่ยวข้องในปฏิกิริยาและศึกษาขั้นตอนปฐมภูมิในการเกิดปฏิกิริยาได้ ผลงานเกี่ยวกับการศึกษาจลนศาสตร์เคมีด้วยการยิงลำโมเลกุลตัดกันนี้ทำให้หลี่และเฮิร์ชบาคได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมีใน ค.ศ. 1986 ร่วมกับจอห์น โพลานยี[7]

หลี่ดำรงตำแหน่งประธานของสถาบัน Academia Sinica แห่งประเทศไต้หวันระหว่าง ค.ศ. 1994 และ ค.ศ. 2006[7] และยังมีบทบาทสำคัญอื่น ๆ ในวงการวิทยาศาสตร์นานาชาติ เช่น โครงการค่ายวิทยาศาสตร์เอเชีย (Asian Science Camp) ซึ่งหลี่เป็นผู้ริเริ่มร่วมกับมาซาโตชิ โคชิบะ (รางวัลโนเบลสาขาฟิสิกส์ ค.ศ. 2002) เพื่อเปิดโอกาสสำหรับนักเรียนและนักศึกษาในทวีปเอเชียผู้สนใจด้านวิทยาศาสตร์ให้ได้มีโอกาสพบปะกับนักวิทยาศาสตร์ที่มีชื่อเสียง[9] และ Malta Conferences ซึ่งเป็นโครงการสำหรับพัฒนานักวิทยาศาสตร์ในภูมิภาคตะวันออกกลาง โดยหลี่ได้เปิดรับสมัครนักวิจัยจากภูมิภาคดังกล่าวหกคนเพื่อฝึกวิจัยกับเครื่องซินโครตรอนในประเทศไต้หวัน[10] เป็นต้น

หลี่ได้รับเลือกให้เป็นนายกสภานานาชาติเพื่อวิทยาศาสตร์ใน ค.ศ. 2008 และเริ่มดำรงตำแหน่งตั้งแต่ ค.ศ. 2011[11] นอกจากนี้หลี่ยังดำรงตำแหน่งในคณะกรรมการที่ปรึกษาระหว่างประเทศของมหาวิทยาลัยตุนกูอับดุลระฮ์มัน ประเทศมาเลเซียด้วย[12]